Definition
Multipel endokrin neoplasi (MEN) omfatter en række sygdomme og syndromer med hyper- eller neoplasi i flere endokrine kirtler. I det følgende beskrives syndromerne MEN1, MEN2A, MEN2B og familiær medullær thyroidea carcinom (FMTC), mens MEN4 blot anføres.  Der henvises i øvrigt til ”Multipel Endokrin Neoplasi Klaringsrapport - 2011".

Forekomst
Alle syndromerne er sjældne og der findes samlet næppe mere end 200 personer i Danmark med et af disse syndromer. Det præcise tal kendes ikke. Overordnet skal MEN mistænkes ved:

To endokrine tumorer hos samme patient

Sjældne tumorer(f. eks. fæokromocytom, endokrine pancreas tumorer)

Specielt vedrørende patienter med primær hyperparathyroidisme (PHPT):

• Ved affektion af flere parathyroideaglandler og normal nyrefunktion hos yngre patienter
• Ved recidiv af PHPT efter tidligere operation hos yngre patienter
• Hos patienter < 40 år
• Ved familiær forekomst af PHPT
• Ved hyperplasi af parathyroidea påvist ved operation for PHPT hos yngre patienter
• Ved affektion af andre endokrine glandler

ICD-10 koder

D44.8 Ikke specificeret tumor i flere endokrine organer

D44.8A Multipel endokrin adenomatosis

E31 Funktionsforstyrrelse i flere endokrine kirtler

E31.1 Polyglandulær hyperfunktion

E31.8 Polyglandulær funktionsforstyrrelse, anden

E21.0 Primær hyperparathyroidisme

Pituitære adenomer

Pancreatiske tumorer

D35.0 Neoplasma benignum glandulae suprarenalis

Carcinoidtumorer

• C15-C26 Kræft i mave-tarmkanal
• C34 Kræft i bronkie og lunge (Neoplasma malignum bronchi et pulmonis)
• C37 Kræft i brissel (Neoplasma malignum thymi)

Medullært thyroidea carcinom

• DC739 Neopl mal gl thyreoideae
• DE070 Forøget sekretion af calcitonin
• DE070A C-celle hyperplasi af thyreoidea
• DE070B Calcitonin, forøget sekretion af

Ætiologi
Alle syndromerne er autosomalt dominant arvelige.

• MEN1

MEN1 skyldes mutation i genet MEN1 og kan medføre hyperplasi eller adenomer i parathyroidea , pancreatico-duodenale endokrine tumorer og pituitære adenomer samt hypersekretion af hormoner herfra. Derudover ses binyre- og carcinoid tumorer, der typisk er ikke-secernerende. Penetransen er høj, og det antages, at alle har en eller flere sygdomsmanifestationer inden 60-års alderen.

• MEN2

MEN2 skyldes mutation i genet RET, og opdeles traditionelt i tre syndromer: MEN2A, hvor der findes medullær thyroidea cancer (MTC) i familien og hvor en varierende andel af de disponerede familiemedlemmer udvikler fæokromocytom og/eller primær hyperparathyroidisme; MEN2B, hvor MTC er mere aggressiv, og hvor flere familiemedlemmer kan have en karakteristisk  fænotype nærmere beskrevet under symptomer og fund; FMTC, hvor der findes MTC i familien, men ikke øvrige affektioner.

• MEN4

MEN4 ligner fænotypisk MEN1. MEN4 skyldes ikke mutation i MEN1, men forårsages i stedet af mutationer i ’cyclin dependent kinase inhibitor generne’ (CDKI) CDKN2B (p15), CDKN2C (p18), CDKN1A(p21), CDKN1B (p27Kip1). Da kun få patienter er karakteriserede er det uklart, om der er fænotypiske undertyper. MEN4 er formentlig sjældnere end MEN1 og penetransen skønnes nedsat. MEN4 skal mistænkes i MEN1-familier hvor der ikke findes en mutation i MEN1. MEN4 vil grundet den endnu sparsomme viden ikke blive selvstændigt beskrevet. Retningslinierne for kontrol og behandling er endnu for alle praktiske formål de samme som for MEN1, se disse afsnit.

Anamnese, symptomer og kliniske fund

• Familieanamnese (tumorer, PHPT mv)
• Tidligere (andre endokrine tumorer, pancreatitis, PHPT etc)
• Aktuelt (symptomerne er meget vekslende og afhængige af hvilket hormon/hormoner, der secerneres)

MEN1

Primær hyperparathyroidisme (PHPT):
Diagnosen stilles oftest ved blodprøvescreening, hvor der ved gentagne blodprøver findes forhøjet P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og forhøjet PTH, evt. inappropriate normalt PTH. Symptomerne er relativt uspecifikke (link til primær hyperparathyroidisme NBV). PHPT er langt oftest sporadisk og med adenom i én glandel, men ved MEN1 findes oftest hyperplasi af alle gld. parathyroideae. MEN skal mistænkes ved PHPT i de tilfælde, der er anført under punktet ”forekomst”.

Pituitære tumorer:
Tumorer i hypofysen findes hos 15-40% af patienter med MEN1. Tumorerne kan være secernerende (oftest prolaktin), men også 0-celle adenomer kan ses. Ved større adenomer kan ses hovedpine, opkastning, synsfeltudfald og hypofyseinsufficiens. Alle patienter med pituitær tumor (både med og uden mistanke om MEN1), bør screenes med måling af P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og PTH.

Pancreatico-duodenale tumorer:
Det drejer sig ofte om multiple tumorer,  der kan være såvel hypersecernerende (da oftest gastrin, sjældnere insulin) som ikke-secernerende. Gastrinomer er ofte lokaliseret sv.t duodenum. Tumorerne må betragtes som maligne, men med et gunstigere forløb end sporadiske tumorer. Typiske symptomer er dyspepsi, diarré, anorexi, mavesmerter, vægttab.

Carcinoide tumorer:
Findes oftest i ventriklen, thymus eller bronkierne, og er som regel ikke-secernerende. I thymus er de oftest aggressive, mens de i ventriklen (Type 2 ECL-omer) som regel er mere indolente.

Binyretumorer:
Oftest benigne og ikke-secernerende adenomer. For oversigt over frekvensen af tumorer/neoplasier og hypersekretion, se vedhæftede opdaterede tabel 3 fra Klaringsrapporten.

MEN2

MTC:
Udgår fra de parafollikulære C-celler og secernerer calcitonin, der anvendes som tumormarkør. Symptomerne udover udfyldning på halsen er sjældne, men kan bestå i diarré og mavesmerter. Objektivt kan der findes en proces på halsen.

Fæokromocytom:
Ses hos en varierende del af patienter med MEN2A. Symptomerne er oftest anfaldsvist optrædende hovedpine, palpitationer og hypertension med stor individuel variation. Tumoren er potentielt, omend sjældent, malign.

PHPT:
Se under MEN1. PHPT findes ved MEN2A (hvor der kan ses enkeltadenom som ved sporadisk PHPT)  men ikke ved MEN2B.
Øvrige fund: Ved MEN2B kan ses pes cavus, kyfose, scoliose, lordose, hypermobilitet af led, og svaghed af den proximale extremitetsmuskulatur (tidligere benævnt Marfan-lignende fænotype). Endvidere kan ses godartede neuromer, oftest svarende til tunge og læbe.

Udredning

Diagnostiske kriterier:
Hvis familieanamnesen opfylder de diagnostiske kriterier for MEN1 eller MEN2, har familien denne diagnose, uanset om der kan påvises en mutation. Pop –up Link til tabel 2 (diagnostiske kriterier) i klaringsrapporten.

MEN1
Billeddiagnostik ved MEN1 vil være MR/CT/PET*
Vedrørende biokemisk kontrol af personer disponerede for MEN1 og af personer med manifest MEN1. Se tabel 6 i klaringsrapporten (pop-up Link)

MEN2
Ved MEN2 vil billeddiagnostikken være ultralydscanning af hals eller CT/MR/PET* , MIBG-scintigrafi kan udføres ved fæokromocytom.
Vedrørende biokemisk kontrol af personer disponerede for MEN2 og personer med MEN2 før og efter thyroidektomi henvises til tabel 8 i klaringsrapport (pop –up link).
*Både hvad angår MEN1 og MEN2 vælges PET tracer efter konference med højtspecialiseret center. (Det anbefales at anvende PET teknik pga. højere opløselighed)

MEN1 og MEN2
Genetisk udredning: For genetisk udredning bør patienter henvises til den klinisk genetiske afdeling. Se klaringsrapport side 25-41. Der optages familieanamnese. Findes indikation screenes de(t) relevante gen(er) for mutation. Optimalt fortages screeningen for mutation hos en afficeret person, der har en afficeret forælder, eller hos en anden obligat anlægsbærer.

Behandling

MEN1

PHPT:
Der foretages primært subtotal parathyroidektomi, men calcimimetika kan være indicerede. Thymus fjernes samtidigt, grundet risikoen for indlejret parathyroideavæv og carcinoid tumorer.

Pituitære tumorer:
Retter sig mod de relevante hormoner og vil typisk være operativ eller medicinsk.

Pancreatico-duodenale tumorer:
Kirurgiens placering er omdiskuteret. Medicinsk behandling er omfattende. Se klaringsrapport side 11-14.

Binyretumorer:
Operation kan være relevant ved vækst eller hypersekretion.

MEN2

MTC:
Mutationsbærere anbefales profylaktisk total thyroidektomi; tidspunkt herfor vil være afhængigt af mutation.

Fæokromocytom:
Behandling vil være operation (obs. medicinsk forbehandling).

Iøvrigt

Kontrol og opfølgning af MEN er en højtspecialiseret funktion, der varetages i multidisciplinære teams:

• Rigshospitalet
• Odense Universitetshospital
• Aarhus Universitetshospital

Udredning og opsporing kan dog foregå på hovedfunktions- eller regionfunktionsniveau.

MEN-arbejdsgruppemedlemmer:

• Aina Lihn
• Anja Lisbeth Frederiksen
• Lone Sunde
• Per Løgstrup Poulsen
• Kim Brixen
• Ulla Feldt-Rasmussen
• Peter Claes
• Lennart Friis-Hansen
• Thomas Hertel
• Jes Sloth Mathiesen (fremadrettet)
• Peter Vestergaard
• Lene Ring Madsen
• Julie Pildal
• Kirstine Stochholm (Tovholder)

Gruppen er ad hoc blevet suppleret og vil fremover permanent inkludere:

• Henning Grønbæk (NET Center Aarhus Universitetshospital)
• Ulrich Knigge (NET Center Rigshospitalet)