|
Tovholder: |
Diagnosen diabetes kan stilles på følgende måder:
- Påvisning af hæmoglobin A1c ≥ 6,5 % svarende til 48 mmol/mol.
HbA1c kan ikke anvendes til diabetesdiagnostik hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, hæmoglobinopatier, nylig transfusion eller hæmatologiske sygdomme, der påvirker erythrocyt levetiden. I stedet screenes med: - Påvisning af (fastende eller ikke fastende) venøs plasmaglukose ≥11,1 mmol/l og klassiske symptomer (polyuri, polydipsi, uforklaret vægttab eller gentagne infektioner)
- Påvisning af faste venøs plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l eller 2-timers venøs plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l efter peroral glukosebelastning (OGTT).
Hvis der ikke er symptomer på diabetes (pkt 1 og 3) skal diagnosen bekræftes ved ny måling, med anvendelse af samme test. (pkt 1 mangler endelige godkendelse i DK)
Type 2-diabetes spænder fra insulinresistens med relativ insulin mangel til overvejende sekretorisk defekt med insulin resistens. Er karakteriseret ved fravær af cirkulerende antistoffer mod ß-celle antigener, ofte debutalder over 40 og associeret med overvægt og inaktivitet. Arvelige forhold spiller en betydelig rolle.
Der er ifølge Det Nationale Diabetes Register i 2009 271.000 personer med kendt diabetes i Danmark, heraf ca 245.000 med type 2 diabetes, og dertil kommer et nogenlunde tilsvarende antal med uerkendt type 2 diabetes.
I 2009 var der 26.500 nye diabetes patienter.
Ætiologi
Genetisk disposition synes vigtig, og tvillingestudier har vist at hos enæggede tvillinger er der 75% konkordans, mens den hos tveæggede tvillinger er 60% hvilket understreger betydningen af miljøfaktorer.
Mangel på fysisk aktivitet og overvægt er af helt afgørende betydning.
Andre faktorer f.eks. lav fødselsvægt hos børn født til terminen disponerer også til type 2-diabetes.
Symptomer og kliniske fund
Diagnosen stilles ofte tilfældigt hos patienter med iskæmisk storkarsygdom eller andre følgetilstande til diabetes f.eks. synsforstyrrelser, neuropati eller symptomer på hyperglykæmi med træthed, pruritus genitalis. Sjældent hyperosmolært nonketotisk koma.
Patientforløbet
Behandlingen af type 2 diabetes organiseres i et standardiseret og veldefineret forløb, som enten den praktiserende læge eller hospitalets diabetesambulatorium er tovholder for I visse tilfælde kan behandlingsansvaret være delt (shared care), oftest således at diabetesbehandlingen varetages af hospitalet, mens praksis tager sig af behandlingen af dele af de øvrige risikofaktorer.
Det er hensigten med forløbsprogrammet, at opgavefordelingen i fremtiden i højere grad baserer sig på en konkret stratificering af patienterne efter sygdommens sværhedsgrad og det deraf følgende behandlingsbehov:
Visitation af type 2 diabetespatienten
Henvises til behandling og rehabilitering i hospital
- Mistanke om type 1 diabetes
- Svært regulerbar diabetes og/eller tendens til hypopglykæmi
- Behandlingsmålet kan ikke opnås i almen praksis
- Signifikante komplikationer f.eks. fodproblemer, nefropati og svær retinopati (proliferativ og maculopati)
- Kvindelige diabetespatienter med graviditet eller graviditetsønske
De øvrige patienter – nyopdagede som kendte – kan som hovedregel rehabiliteres i kommunerne og behandles i praksis. Nyopdagede tilbydes i nogle regioner endvidere diabetesskole/diabeteskursus på diabetescenter.
Overordnet er indholdet i patientforløbet:
- udredning ('diabetesstatus')
- rehabilitering
- farmakologisk behandling ved debut efterfulgt af opfølgende rutinekontroller ca. hver 3. måned
- årlig diabetesstatus inklusive komplikationsscreening ('årskontrol') med løbende rehabilitering efter behov og justering af den farmakologiske behandling.
Formålet er at sikre den bedst mulige behandling af det høje blodsukker og risikofaktorerne, undersøge for og behandle komplikationer, samt via rehabiliteringen øge egenomsorgen og mulighederne for livsstilsændring.
De endokrinologiske og medicinske afdelinger, der varetager ansvaret for diabetespatienterne, skal have en konkret formuleret program for den nyopdagede patient og den efterfølgende kontrol.
Program for den nykonstaterede type 2 diabetes patient
- Diabetesstatus, risikofaktorer, (EKG), screening for komplikationer (som ved 'årskontrol/statuskontrol')
- Rehabilitering (livsstilsintervention):
- Diabetesspecifik patientuddannelse: viden, færdigheder, egenomsorg
- Diætbehandling
- Rådgivning om fysisk aktivitet
- Rygeafvænning
- Kvinder i den fødedygtige alder: rådgivning om graviditet og diabetes
- Stratificering
- Medicinsk behandlingsplan
- Stillingtagen til opfølgning
-
Program for rutine besøg 2-4 gange årligt
- Kontrol af risikofaktorerne: HbA1c, BT og vægt
- Gennemgang af eventuelle hjemmeblodsukkermålinger
- Samtale om patientens velbefindende, oplevelse af sygdom, livsstil (rygning, kost, motion) og medicinsk behandling, herunder bivirkninger og injektionsteknik ved insulinbehandling.
- Ad hoc justering af behandlingsmål
- Justering af behandlingen (livsstil og farmakologisk behandling)
-
Program for årskontrol / statuskontrol
- Som ved rutine besøg
- Øjenscreening: Fundusfoto og visus eller øjenundersøgelse ved øjenlæge (hyppigere ved mere udtalte nethindeforandringer efter øjenlægens vurdering)
- Fodundersøgelse: Fodpulse, fejlstillinger, kallociteter, trykmærker eller manifeste fodsår, undersøgelse med monofilament eller vibrationssans.
- Neuropati: udspørgen om erektil dysfunktion
- Undersøgelse for diabetisk nyresygdom: Urin albumin-kreatinin ratio eller døgnurin-albumin. Stillingtil henvisning til diabetesambulatorium. Ved begyndende eller manifest nyresygdom kontrol af kreatinin (eGFR) og elektrolytter. Evt. Hb, calcium og fosfat
- Undersøgelse for kardiovaskulær sygdom: Symptomer og kliniske tegn på iskæmisk hjertesygdom samt aterosclerotisk sygdom i hjerne og perifere kar. Ved mindste mistanke udføres udredning
- Screening for kardiovaskulære risikofaktorer i øvrigt: Total kolesterol, HDL- og LDL-kolesterol samt triglycerider
- Sikre patienten får relevante tilskud (medicin, testudstyr).
-
Nationale guidelines udarbejdet af DSAM og DES 2011:
En fælles behandlingsvejledning med enslydende kliniske behandlingsmål:
’Farmakologisk behandling af type 2 diabetes, behandlingsmål og –algoritmer’ og
’insulinbehandling af type 2 diabetes’.
Behandlingen af type 2 diabetes
Behandlingen af type 2 diabetes består af livsstilsintervention (’rehabilitering’) og farmakologisk behandling. Det er grundlæggende vigtigt, at patienten tilbydes den nødvendige sygdomsspecifikke patientuddannelse ved debuten inklusive kostomlægning og råd om eller program for øget fysisk aktivitet.
En omlægning af en uhensigtsmæssig livsstil ved sygdomsdebut har ofte stor effekt. Ved svær overvægt og diabetes er fedmekirurgi et muligt alternativ/supplement.
Livsstilsintervention består af:
- sygdomsspecifik patientuddannelse:
- viden og kunnen
- egenomsorg
- diætbehandling
- rådgivning/program for fysisk aktivitet
- rygeafvænning
Der er evidens for, at livsstilsintervention har gunstig effekt på vægt, glukoseniveauet (HbA1c), risikofaktorer og patientens viden om sygdommen, men der er ikke direkte vist, at interventionen forebygger komplikationer og hjertekarsygdom.
Livsstilsintervention er dog grundlaget for den farmakologiske behandling, og der er evidens for, at diætbehandling og øget fysisk aktivitet forebygger udvikling af diabetes hos personer med nedsat glukosetolerance. Fastholdelse af både ændret livsstil og farmakologisk behandling kræver vedblivende understøttelse på personnært niveau og behandlerkontakt.
De nationale retningslinjer for den farmakologiske behandling er opsummeret i det følgende:
1. Generelt om den farmakologiske behandling:
Ud fra et ønske om at forebygge både hjertekarsygdom og senkomplikationer, er en intensiv, polyfarmakologisk behandling af alle risikofaktorer vigtig. Det drejer sig om:
- a. Lipidsænkende behandling,
- b. Antihypertensiv behandling
- c. Antihyperglykæmisk behandling, og
- d. Evt. antitrombotisk behandling.
-
a. Lipidsænkende behandling
Der er evidens for, at stort set alle type 2 diabetespatienter bør behandles med statin:
- Er der ikke konstateret klinisk hjerte-karsygdom overvejes behandling til alle patienter med LDL-kolesterol over 2,5 mmol/l og behandlingsmålet er:
- LDL-kolesterol under 2,5 mmol/l.
- Hos højrisikopatienter (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) og patienter med konstateret hjertekarsygdom bør statingives til alle og behandlingsmålet er:
- LDL-kolesterol under 2,0 mmol/l.
Behandlingsalgoritme for lipider:
Generelt behandles med simvastatin 40 mg. Skift til mere potent statin overvejes, hvis behandlingsmålet ikke nås. Øgning af simvastatin dosis til 80 mg giver kun beskeden øget effekt, men flere bivirkninger.
Tåles statin ikke må anden stofgruppe forsøges til behandling af diabetisk dyslipidæmi. Med hensyn til reduktion af den kardiovaskulære risiko er der ikke evidens for, hvilket lægemiddel man bør anvende.
Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi (triglycerid over 8-10 mmol/l) trods diæt, regulation af glukose og elimination af anden årsag, kan statin suppleres med fibrat (Gemfibrozil).
b. Antihypertensiv behandling
Blodtryksmålet ved diabetes er ved konsultation og hjemmemålinger under130/80 mmHg. Ved samtidig iskæmisk hjertesygdom uden hjerteinsufficiens er målet 130/80 – næppe lavere.
Diagnostik og behandling kan med fordel understøttes af hjemme BT måling og/eller døgn BT måling.
Alle patienter med forhøjet urin albumin-creatinin ratio (mikro- og makroalbuminuri) målt ved gentagne undersøgelser (og hvor anden årsag kan udelukkes, f.eks. urinvejs-infektion) behandles med ACE-I eller ARB uanset blodtrykket.
Behandlingsalgoritme for blodtryk:
- 1. valg: Ved hypertension er førstevalgspræparatet en ACE-hæmmer (ACE-I). Vælg primært et tilskudsberettiget præparat. Tåles ACE-I ikke, vælges en AT2 receptorantagonist (ARB). Losartan er for tiden tilskudsberettiget, mens der ved anvendelsen af andre ARB bør søges om enkeltilskud.
- 2. og 3. valg: Er behandlingsmålet ikke opfyldt vælges efterfølgende en calcium-antagonist (amlodipin eller felodipin) og/eller et diuretikum (tiazid eller indapamid - ved nefropati vælges/skiftes til loop-diuretikum).
- 4. og 5. valg: Dernæst kan enten suppleres med en beta-blokker (specielt indiceret efter myokardieinfarkt og ved atrieflimren), en alfa-beta-blokker, en aldosteronantagonist (f.eks. spironolakton) eller endnu en hæmmer af renin-angiotensin systemet. Det vil sige dual-blokade med ACE-I og ARB (renin-hæmmer bør ikke kombineres med ARB eller ACE-i). Ved sidstnævnte følges nyrefunktion og kalium omhyggeligt.
- 6. valg: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges.
- Er blodtrykket mere end 150/90 initialt, kan behandlingen evt. indledes med både 1. og 2. valg i kombination.
NB: Behandling med mere end 3-4 lægemidler vil oftest være en endokrinologisk eller kardiologisk speciallægeopgave.
c. Antitrombotisk behandling
Behandling med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg/dag bør tilbydes
- diabetespatienter med hjerte-karsygdom
- og overvejes som primær profylakse hos diabetes-patienter med høj risiko for hjertekarsygdom (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition).
Clopidogrel kan anvendes som alternativ, hvis ASA ikke tåles.
Der er ikke evidens for primær profylakse til alle diabetes-patienter.
d. Antihyperglykæmisk behandling
1. Individuelle behandlingsmål for behandling af hyperglykæmien:
- HbA1c under 48 mmol/mol (6,5 % ) kan tilstræbes de første år efter diagnosen, hvor det er gennemførligt uden større risiko for hypoglykæmi. Det ser ud til at være vigtigt for forebyggelsen af komplikationer på lang sigt.
- HbA1c under 53 mmol/mol (7,0 %). Senere i forløbet kan en stram kontrol blive tiltagende vanskelig, og der må sættes individuelle mål for behandlingen, hvor risikoen for hypoglykæmi og det realistisk opnåelige opvejes overfor risikoen for mikrovaskulære komplikationer.
- HbA1c under 58 mmol/mol (7,5 %). Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom, frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler.
- HbA1c 58-75 mmol/mol (7,5-9,0%). Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 58-75 mmol/mol (7,5-9,0 %) være acceptabelt.
| Omregning mellem de forskellige værdier for glykæmi | ||
| HbA1C(gammel) (%) | HbA1C(ny) (mmol/mol) | eAG (mmol/l) |
| 4,0 | 20 | 3,8 |
| 5,0 | 31 | 5,4 |
| 6,0 | 42 | 7,0 |
| 6,5 | 48 | 7,7 |
| 7,0 | 53 | 8,5 |
| 7,5 | 58 | 9,3 |
| 8,0 | 64 | 10,1 |
| 9,0 | 75 | 11,7 |
| 10,0 | 86 | 13,3 |
Behandlingsmålet skal individualiseres med opvejning af fordele og ulemper. Følgende retningslinjer kan gives:
2. Valg af farmakologisk behandling:
Ud over den glukosesænkende effekt er en række faktorer af betydning for valget af lægemiddel ved type 2 diabetes. Det drejer sig dels om faktorer hos den enkelte patient, og dels om virkningsmekanismer og egenskaber ved de tilgængelige lægemidler.
Faktorer hos patienten kan være tvivl om diagnosen (evt. type 1 eller sekundær diabetes), høj biologisk alder, comorbiditet, svær overvægt, svær insulinresistens eller erhverv, økonomiske formående og komplians.
Faktorer ved det enkelte lægemidler er ud over den blodglukose sænkende effekt, evt. betydning for den kardiovaskulære risiko, effekt på andre risikofaktorer (BT, lipider), effekt på vægt, risiko for hypoglykæmi, hyppighed af andre betydningsfulde bivirkninger og lægemidlets pris.
For detaljeret gennemgang af disse faktorer henvises til den nationale behandlingsvejledning LINK.
Behandlingsalgoritme
Der er enighed nationalt om metformin dels skal være 1. valg af lægemiddel ved type 2 diabetes, og dels at behandlingen bør påbegyndes inden for 3 måneder efter en sikker diagnose er stillet. Behandlingen bør iværksættes uafhængig af HbA1c samt sideløbende med og uden at afvente effekten af livsstilsintervention, men der er ikke enighed om hvorvidt man skal starte ved diagnosen eller vente nogle måneder. Det gælder både overvægtige og normalvægtige.
Undtagelsen er ved svær hyperglykæmi og hos den ustabile patient, hvor insulin foretrækkes primært, samt ved nyreinsufficiens og hvis metformin ikke tåles.
Modsat metformin som 1. valg er det blevet tiltagende vanskeligt at argumentere for et sulfonylurinstof (se ovenfor) som det logiske 2. valg eller som alternativ, hvis metformin ikke tåles. De nye behandlingsprincipper med gunstige virknings- og bivirkningsprofiler (DPP-4 hæmmere og GLP-1 analoger) gør, at man ud fra den foreliggende evidens derfor ikke éntydigt kan pege på et logisk 2. og evt. 3. valg af lægemiddel.
Erfaringsgrundlaget for anvendelse af de nye lægemidler er foreløbig beskeden.
Beslutningen om 2. og evt. 3. valg af lægemiddel hviler derfor foreløbig på en opvejning af de beskrevne faktorer hos den enkelte patient, den enkelte læges kompetencer, lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlag og pris.
Insulinbehandling kan – ud fra en lignende opvejning – være 2. valg på lige fod med SU, DPP-4 hæmmer og GLP-1, og vil ofte være det naturlige valg ved behov for en intensivering af behandlingen.Bortset fra, at metformin anbefales ved debut og insulin ved svær symptomgivende hyperglykæmi, anbefales det generelt, at behandlingen intensiveres, hvis HbA1c ved 2 konsekutive målinger er steget til over 5 mmol/mol (0,5 %) over det individuelt fastsatte behandlingsmål. Denne intensive behandlingsstrategi stiler mod at fastholde HbA1c-niveauet under 48-58 mmol/mol (6,5-7,5 %). Hvis den glykæmiske regulation omvendt har været ringe gennem længere tid, bør man nærme sig behandlingsmålet over en længerevarende periode (6-12 mdr.). Denne mere forsigtige behandlingsstrategi gælder specielt patienter med lang diabetesvarighed, hjertekarsygdom og komplikationer, hvor en intensiv strategi med flere lægemidler ofte vil øge risikoen for alvorlig hypoglykæmi, forværring af øjensygdom og muligvis øge dødeligheden.
| Valg af farmakologisk behandling ved type-2-diabetes. Egenskaber ved forskellige lægemidler. | |||||||
| Metformin | DPP-4 | SU (+repaglinid) | GLP-1 | Insulin | Pioglitazon | Acarbose | |
| Effekt på glukoseniveau | +++ | ++ | +++ (Repaglinid ++) | +++ | ++++ | +++ | ++ |
| Reduktion af mortalitet og kardiovaskulær risiko | Ja | Data afventes | Nej | Data afventes | Nej | Mulig effekt | Mulig effekt |
| Effekt på risikofaktorer | Lidt på lipider | ? | Nej | Blodtryk | Nej | Blodtryk og lipider | Blodtryk og lipider |
| Vægt | Neutral | Neutral | Op | Ned | Op | Op | Ned |
| Risiko for hypoglykæmi | Nej | Nej | Ja | Nej | Ja | Nej | Nej |
| Andre hyppige bivirkninger | Gastro-intestinale | Nej | Nej | Gastro-intestinale | Nej | Fordoblet frakturrisiko væskeretention |
Gastro-intestinale |
| Pris for maksimal døgndosis | Lav | Nej | Lav** (Repaglinid: moderat) | Høj til meget høj |
Moderattilhøj |
Høj | Moderat |
Vedr. 1. valg - metformin:
Medikamentel behandling med metformin indledes indenfor 3 måneder efter sygdomsdebut uanset HbA1c niveau. Det gælder for både overvægtige og normalvægtige. Er patienten undervægtig bør man overveje diagnosen type 1 diabetes eller sekundær diabetes. Ved svær symptomgivende hyperglykæmi bør man indlede med insulinbehandling, men supplere med metformin, når diagnosen T2DM er sandsynliggjort.
- Ved moderat til svær nedsat nyrefunktion (eGFR under 30 ml/min) er metformin kontraindiceret. I den situation er det mest sikkert at behandle med insulin, men undtagelsesvis kan DPP4-hæmmer, pioglitazon eller SU med kort halveringstid (evt. repaglinid) anvendes under tæt kontrol af nyrefunktionen. Metformin kan anvendes med forsigtighed hvis eGFR er 30-60 ml/min, idet dosis halveres og nyrefunktionen kontrolleres regelmæssigt. For de øvrige stofgrupper gælder at der er forskel mellem forskellige stoffer indenfor grupperne mht om de kan anvendes ved moderat nedsat nyrefunktion.
Alder, hjertesygdom (inklusive behandlet hjerteinsufficiens) er ikke kontraindikation. Laktatacidose ses ikke hyppigere end med andre behandlinger, hvis der tage hensyn til nyrefunktionen.
Tåles metformin ikke på grund af bivirkninger trods reduktion i dosis, anvendes i stedet 2. valgs lægemiddel hvis HbA1c er over 5 mmol/mol eller 0,5 % over behandlingsmålet trods livsstilsændring.
Metformin dosering: 500 mg x 1 gradvist stigende til 850-1000 mg x 2. Indtages sammen med måltiderne.
Fordele: Stort erfaringsgrundlag, hurtig effekt på hyperglykæmien, billig behandling.
Ulemper: Kan ikke anvendes ved nedsat nyrefunktion: Kreatinin hos den normohydrerede patient er over 25% over øverste normalgrænser eller eGFR er under 30 ml/min.
Op til 10-15 % får harmløse gastrointestinale bivirkninger. Langsom optitrering af dosis er oftest afgørende for at undgå disse. Hvis gastrointestinale bivirkninger udebliver efter 5-7 dage, øges dosis fra 500 mg x 1 til 500 mg x 2 eller 850 mg x 1. Ved gastrointestinale bivirkninger forsøges dosis-reduktion. Doser over 850 mg x 2 (maksimalt 1 g x 3 efter minimum 3 måneders observation) kan give en beskeden øget behandlingseffekt, men bivirkninger vil ofte være begrænsende.
2. valg - afhængig af faktorer hos patient og lægemiddel:
Tåles metformin ikke og er behandlingsmålet ikke opfyldt anvendes 2. valg.
Metformin suppleres med 2. valg hvis:
- HbA1c er over 75 mmol/mol (9,0 %) 2 mdr. efter debut og start på livsstilsintervention og metformin eller
- HbA1c er over 5 mmol/mol (0,5 %) over det individuelt fastsatte behandlingsmål efter 3-6 måneder
Der er som anført ovenfor ingen entydig evidensbaseret præference for 2. valg, men faktorer hos patienten samt lægemidlets egenskaber og pris bør være bestemmende for valget.
DPP4-hæmmer
Sitagliptin (100 mg x 1), Vildagliptin (50 mg x 2), saxagliptin (5 mg x 1), linagliptin (5 mg x 1). Ved behandlingssvigt (HbA1c faldet under 5 mmol/mol (0,5 %) inden for 6 måneder), bør behandlingen seponeres.
Fordele: Vægtneutral, få bivirkninger, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi.
Ulemper: Begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling, lidt mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige, det/den kardiovaskulære potentiale/risiko er uafklaret.
Sulfonylurinsstof(SU) – Repaglinid
Gliclazid (30-90 mg fordelt på 1-2 doser) eller Glimepirid (0,5-6 mg fordelt på 1-2 doser) anbefales. Indtages før måltid. Repaglinid (0,5-4 mg x 1-4 før måltid).
Fordele: Stort erfaringsgrundlag (dog mindre ved repaglinid), hurtig effekt på hyperglykæmien, billig behandling.
Ulemper: Hurtigt aftagende effekt, risiko for hypoglykæmi, vægtøgning, usikkerheder om kardiovaskulær og cancer risiko. De ældre præparater med stor risiko for hypoglykæmi (glibenclamid) eller mange interaktioner (tolbutamid) bør undgås.
GLP-1 analog
Exenatid 5-10 µg x 2 s.c. præprandielt, eller 2 mg s.c. 1 gang ugentlig, eller liraglutid 0,6-1,8 mg x 1 s.c. Ved behandlingssvigt (HbA1c faldet mindre end 5 mmol/mol (0,5 %) inderfor 6 måneder) og/eller manglende vægttab, bør behandlingen seponeres.
Fordele: Hurtig effekt, vægttab, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi (kun induceret af evt. igangværende SU, repaglinid eller insulin).
Ulemper: Skal tages subkutant, kvalme og opkastninger især i starten, begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling, det/den kardiovaskulære potentiale/risiko er uafklaret, dyr behandling. En mistanke om en øget risiko for pancreatitis har ikke kunnet bekræftes.
Insulin
Insulinbehandling af patienter med type 2 diabetes (T2DM) kan være indiceret, når sygdommen konstateres eller på et hvilket som helst andet tidspunkt i sygdomsforløbet. Insulinbehandlingen startes ved debut ved svær hyperglykæmi med symptomer, comorbiditet der umuliggør anden farmakologisk behandling eller tvivl om diagnosen (type 1 eller sekundær diabetes). Ellers er insulinbehandling det naturlige valg, hvis tabletbehandlingen svigter. Metforminbehandling fortsætter for at reducere vægtøgning og insulinbehovet.
Ved start på insulinbehandlingen er de mest anvendte regimer blandingsinsulin 1-2 gange dagligt (til morgen- og aftensmad) eller basalinsulin 1 gang dagligt (til natten eller om morgenen).
Starter man f.eks. med blandingsinsulin adresseres såvel den basale hyperglykæmi som den postprandielle glukosestigning. Dette regime giver mulighed for at intensivere til 3 gangs terapi uden nødvendigvis at skulle introducere et nyt insulinpræparat.
Basalinsulin 1-2 gange daglig er et sikkert og simpelt regime med relativt lille risiko for hypoglykæmi. Mange patienter vil i en periode kunne opnå og vedligeholde behandlingsmålet på dette regime – men måltids-insulin vil før eller senere blive nødvendigt.
Desuden er det et godt alternativ, hvis patienten har brug for et simpelt behandlingsregime, hvor man ikke forudser behov/indikation for et mere intensivt regime (f.eks. plejehjemsbeboer).
Hvis disse regimer ikke er tilstrækkelige skiftes til basal/bolus regimet. Det vil oftest være at foretrække fra starten hos yngre og/eller slanke patienter som minder om type 1 diabetes.
Mange patienter vil initialt kunne klare sig med 30-40 IE insulin i døgnet. Type 2-diabetes er imidlertid en progressiv sygdom med faldende betacelle funktion, hvorfor doser over 100 IE daglig ofte vil blive nødvendig. Ved forekomst af svære eller natlige tilfælde af hypoglykæmi under behandling med humant insulin, kan hyppigheden af hypoglykæmi i visse tilfælde reduceres ved skift til behandling med langtidsvirkende analog insulin.
Er der behov for et fleksibelt insulinregime hvor basal/bolus terapi vælges, kan hurtigtvirkende analog insulin besidde en fordel frem for human insulin, idet den kan tages sammen med måltidet. Hurtigvirkende human insulin bør principielt tages 20-30 min før måltidet og kan dermed give hypoglykæmi, hvis måltidet bliver udskudt eller aflyst.
3. Hvordan startes og titreres behandlingen med insulin ved type 2-diabetes?
- Brug tid på rådgivning om motion og kost, så risiko for vægtøgning minimeres og insulinsensitiviteten øges.
- Patienten kontakter kommunen med henblik på at få tilskud til blodglukoseapparat, strimler og nåle.
- Oplær patient i hjemmemåling af blodglukose og demonstrer injektionsteknik.
- Informer om forebyggelse af, symptomer på og håndtering af hypoglykæmi. Risikoen for hypoglykæmi er størst hos normalvægtige uden metabolisk syndrom.
- Fastlæg behandlingsmålet sammen med patienten. Stil om muligt mod HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %). Vær mindre ambitiøs hos patienter med langvarig dysreguleret diabetes, især hvis de har kendt iskæmisk hjertesygdom. Ved godt respons på insulinbehandling er et optimalt mål hos disse patienter HbA1c på 53 mmol/mol (7,0 %) under forudsætning af, at der ikke er væsentlige hypoglykæmiske gener. Hos patienter der responderer dårligt på insulin og hos svækkede patienter er målet symptomfrihed.
- Fortsæt metformin behandlingen, og seponer som hovedregel andre perorale antidiabetika
- Planlæg titreringsforløbet. Stil efter at nå behandlingsmålet efter 3 måneder.
- Undervejs sikres, at optitreringen af insulin ikke ledsages af en gradvis øgning af kalorieindtaget.
- Mange patienter kan i samarbejde med behandlerteamet selv lære at varetage titreringen med insulin (evt. via telefonisk kontakt).
Behandling med blandingsinsulin eller basalinsulin - hvornår og hvordan?
Traditionelt har man anbefalet at starte med insulin til sengetid eller før aftensmåltidet, men både blandingsinsulin og basalinsulin kan også gives om morgenen.
- Hvis der gives insulin før morgenmaden, titreres den på baggrund af plasmaglukose målt før aftensmaden (præprandiale værdier).
- Hvis der gives insulin før aftensmaden eller til sengetid, titreres den på baggrund af glukoseværdier målt før morgenmaden (præprandiale værdier).
- Start med at give 10 IE insulin før det valgte måltid eller til sengetid.
- Patienten ses (eller der tages telefonisk kontakt) dagen efter første injektion og derefter hver 3.-7. dag, indtil målet for hjemmeblodglukose er nået.
-
| Over 12 mmol/L | +8 IE |
| 10-12 mmol/L | +6 IE |
| 8-10 mmol/L | +4 IE |
| 6-8 mmol/L | +2 IE |
| 4-6 mmol/L | Uændret |
| Under 4,1 mmol/L | -2 IE |
|
Præprandiale glukoseværdier måles dagligt af patienten i 3 dage før dosisjustering |
|
- Når insulin dosis overstiger 30 - 40 IE overvejes opdeling i 2 doser – én morgen og én aften.
- Ved enkeltdoser på over 40 – 60 IE overvejes en fordeling på flere injektionssteder, således at der ikke gives mere end 40 - 50 IE per injektion.
- Hvis målet for HbA1c ikke opnås efter 3-6 måneder overvejes skift til andet insulinregime (f.eks. skift fra basal til blandingsinsulin, eller tillæg af blandingsinsulin til frokost).
- Hvis målet for HbA1c stadig ikke opnås eller vedligeholdes efter 3-6 måneder, skiftes der fra 3-gangs blandingsinsulin til basal/bolus behandling.
-
Hvordan titreres basal/bolus regimet ved overgang fra blandingsinsulin eller basalinsulin?
- Start med samme døgndosis som blev givet ved det tidligere insulinregime. Giv 50 % af denne dosis som langsomt virkende insulin – enten som én injektion om aftenen eller eventuelt som to lige store doser fordelt på morgen og aften. Fordel de resterende 50 % på følgende måde: 20 % – 10 % – 20 % før henholdsvis morgen-, frokost- og aftensmåltidet.
- I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier før de tre hovedmåltider.
- Juster dosis på baggrund af glukoseværdier målt før efterfølgende måltid ved anvendelse af algoritmen ovenfor.
- Det er hensigtsmæssigt at titrere basal insulin dosis først (”Fix Fasting First”) – og herefter titrere måltidsinsulin, evt. ved hjælp af postprandiale glukosemålinger.
-
Intensiveret behandling:
Er HbA1c niveauet vedvarende utilfredsstillende er det naturlige valg at skifte til insulinbehandling og fortsætte med metformin (hvis det tåles).
En anden intensiveringsmulighed er at skifte 2. valgs lægemidlet med et for den pågældende patient potentielt mere effektivt eller mere velegnet middel. Det kan f.eks. dreje sig om at erstatte en DPP-4 hæmmer med en GLP-1 analog.
Ellers kan der suppleres med et 3. lægemiddel. Det vælges typisk til patienter, hvor insulinbehandling søges undgået, se ’faktorer hos patienten’. I den forbindelse bør der tages hensyn til lægemidlernes forskellige virkningsmekanismer, og herunder kan behandling med acarbose komme på tale.
Kombinationen af insulinbehandling og GLP-1 analog er ikke rekommanderet, men undersøges i øjeblikket. Især kombinationen af insulin og GLP-1 analog er af interesse hos den svært overvægtige patient med vedvarende utilfredsstillende HbA1c. Udvalgte patienter i hospitalsregi får allerede denne kombination og erfaringerne er lovende.
Glitazoner
Pioglitazon 15-30 mg x 1 kan anvendes i udvalgte tilfælde ved svær insulinresistens. Pioglitazon har desuden effekt på nonalkoholisk steatohepatitis (NASH).
Fordele: Effekten på hyperglykæmien holder længere end ved metformin og SU, effekt på abdominal fedme.
Ulemper: Vægtstigning, væskeretension med øget risiko for forværring af hjerteinsufficiens, usikkerhed om kardiovaskulære potentiale/risiko, fordoblet risiko for frakturer.
Alfa-glucosidasehæmmer
Acarbose (50-100 mg x1-3).
Anvendes kun i begrænset omfang i Danmark.
Fordele: Kan kombineres med alle de øvrige lægemidler, vægttab, gunstig effekt på blodtryk og lipider, muligvis ledsaget af reduceret kardiovaskulær risiko (fra undersøgelse af personer med nedsat glukosetolerance).
Ulemper: Hyppige (men harmløse) abdominale symptomer, bør undgås ved tarmlidelser, mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige.
Mulige kombinationsbehandlinger:
- Metformin kan kombineres med alle de øvrige lægemidler.
- SU kan kombineres med de øvrige, men på grund af risikoen for hypoglyæmi kun med insulin i særlige tilfælde og aldrig med repaglinid. Hvis GLP-1 tillægges SU-behandling, bør SU dosis halveres indtil man har overblik over effekten og hvis HbA1c er < 70 mmol/mol (8,5%).
- GLP-1 og DPP4-hæmmer i kombination er ikke undersøgt.
- GLP-1 kan kombineres med glitazon, mens GLP-1 - insulin kombinationen er mindre undersøgt.
- DPP4-hæmmer kan kombineres med insulin og glitazon.
- Acarbose kan kombineres med alle de øvrige.
- Glitazoner og insulin i kombination bruges flere steder i udlandet, i Europa er denne kombination ikke godkendt.
-
Kvalitetssikring af behandlingen og forløbet
Alle diabetespatienter registreres automatisk i ’Det nationale Diabetesregister’ og indikatorer for diabetesstatus og behandlingen skal indrapporteres årligt til Dansk Diabetes Database (tidligere NIP diabetes).
I almen praksis er indrapporteringen dog først obligatorisk fra 2013.
- Snorgaard O, et al. Guidelines for type 2-diabetes. Farmakologisk behandling af type 2 diabetes, behandlingsmål og –algoritmer’ IRF, April 2011. www.irf.dk
- Lassen B et al. Guidelines for type 2-diabetes. Insulinbehandling af patienter med type 2 diabetes. IRF, April 2011. www.irf.dk
- SFR Region Hovedstaden: Diabetes type 2 - farmakologisk behandling af voksne.2011
- SFR Region Hovedstaden: Diabetes type 2 – behandling og rehabilitering af voksne patienter 2011.
- Datadefinitioner for NIP-Diabetes www.nip.dk
Behandling
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia 2008; 51:8-11
- IDF. Global guideline for type 2 diabetes 2005. www.idf.org
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of hyperglycemia in thye 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2009; 32:193-203
- National Institute for health and clinical excellence (NICE). The management of type 2 diabetes. NICE clinical guideline 87, may 2009.
- Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of diabetes. A national clinical guideline, March 2010
- Canadian Diabetes Association. 2008 clinical guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Canadian Journal of Diabetes 2008; 32 (suppl 1)
- AACE/ACE Consensus statement by an American association of the clinical endocrinologists / american college of endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocrine Practice 2009; 15:542-59.
- Type 2-diabetes. Medicinsk Teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen 2003; 5(1)
- UKPDS 33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
- UKPDS 34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 dia-betes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-65.
- UKPDS 35. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.
- UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317:703-13.
- UKPDS 80. UK Prosepctive Diabetes Study (UKPDS) Group.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Eng J Med 2008; 359:1577-89.
- ACCORD Study Group. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
- Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcome in type 2 diabetes: a analysis of the ACCORD randomized trial. Lancet 2010 on-line.
- The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010, on-line
- Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and motality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340:b4909
- Calles-Escandon J, Lovato LC, Simons-Morton DG et al. Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics (ACCORD). Diabetes Care 2010; 33:721-7.
- Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ et al. Epidemiologic relationship between A1c and all-cause mortality during a median 3,4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010; 33:983-90.
- ADVANCE Collaborrative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2560-72
- Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
- Ray KK, Seshasai SRK, Wiljesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373:1765-72.
- Gæde P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93
- Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91
- Olivarius NF, Beck-Nielsen H, Andreasen AH et al. Randomised controlled trial of structured personal care of type 2 diabetes mellitus. BMJ 2001; 323: 970-75
- Kooy A, de Jager J, Lehert P et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009; 169:616-25.
- Kahn SE, Steven CB, Haffner M et al Glycemic durability og rosiglitazone, metformin or glyburide monoterapy N Eng J Med 2006; 355:2427-43.
- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events). Lancet 2005; 366:1279-89.
- Pantalone KM, Kattan MW, Yu C et al. The risk of developing coronary artery disease or congestive heart failure, and overall mortality, in type 2 diabetic patints receiving rosiglitazone, pioglitazone, metformin, or sufonylereas: a retrospective analysis. Acta Diabetol 2009; 46:145-54.
- Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited. An updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010, online
- Kommajda M, McMurray JJV, Beck-Nielsen H, et al. Heart failure with rosiglitazone in type 2 diabetes. data from the RECORD clinical trial. Eur Heart J 2010; 31:824-31.
- Selvin E, Bolen S, Yeh HC et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetic medications. A systematic review. Arch Intern Med 2008; 168:2070-80.
- Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339:b4731 doi:10.1136/bmj.b4731
- Jørgensen CH, Gislason GH, Anderson C et al. Effects of oral glucose-lowering drugs on long term outcomes in patients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with emergent percutaneous coronary intervention - a nationwide Study. Cardiovascular diabetology 2010, 9:54
- Jørgensen CH, Gislason GH, Bretler D et al. Glybutide increase risk in patients with diabetes mellitus after emergent percutaneous intervention for myocardial infarction - a nationwide Study. Int J Cardiol 2010, in press
- Horsdal HT, Johnsen SP, Sondergaard F et al. Sulfonylurea and prognosis after myocardial infarction in patients with diabetes: a population-based study. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25:515-22.
- Pantalone KM, Kattan MW, Yu C et al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy. a retrospective analysis. Diabetes Care 2010; 33:1224-9.
- Bolen S et al. 2007. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2007;147:386-99.
- Phung OJ, Scholle JM, Talwar M et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycaemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303:1410-8.
- Roussel R, Travert F, Pasquet B et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010; 170:1892-9
- Gillies CL, Abrams KR, Lambert PC et al. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 334:299
- Diabetes og hjertesygdom. Dansk Cardiologisk Selskab og Endocrinologisk Selskab, DSC vejledning, 2008 (2).
- Hypertensio arterialis – behandlingsvejledning. Dansk Hypertensionsselskab 2009
- Smith U, Gale EAM. Cancer and diabetes: are we ready for prime time? Diabetologia 2010; 53:1541-4.
- Herrington WG, Levy JB. Metformin: effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol 2008; 40:411-7.
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Library 2010, issue 4.
- Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones and the liver in humans. Curr Opin Lipidol 2009; 20:477-83.
- Insulinbehandling
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30
- Luigi Meneghini, Sara artola, Salvatore Caputo et al, Practical guidance to insulin management. Primary Care Diabetes 4,supp.1: 2010; 43-56
- Dunn CJ et al. Insulin glargine. An updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs 2003;63: 1743-78.
- Fritsche A et al. Glimepirid combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamin hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes Ann Int Med 2003;138:952-9.
- Haak T et al. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 56-64.
- Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.
- Rostenstock J et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week copmarison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631-6.
- Siebenhofer A, Plank J, Berghold A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.:CD003287.pub4. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34). [see comments] [published erratum appears in Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1557]. Lancet 1998; 352: 854-65.
- Wright A, Burden AC, Paisey RB et al. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) Diabetes Care 2002;25:330-6.
- Yki-Järvinen H et al. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;23:1130-6.
- Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S et al. Plasma glucose levels throughout the day and HbA1c interrelationships in type 2 diabetes: implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care 24: 2023–2029, 2001
- Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ et al. Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2009;1736-47
- Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007;357:1716-30.
- Horvath K, Jeitler K, Berghold A et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.
- Siebenhofer A, Plank J, Berghold A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.
- Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen Met al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442-51.