Definition

Fokal proces i glandula thyroidea.

Epidemiologi

Knuder i glandula thyroidea er almindeligt forekommende i befolkningen. Ved ultralydsundersøgelse findes knuder > 1 cm hos 3 % af 18-22-årige kvinder og 38 % af 60-65-årige kvinder (1), og hos to tredjedele af personer med knuder fandtes flere knuder.

Ca. en tredjedel af ultralydspåviste, solitære thyreoideaknuder er hypoaktive ved Tc-skintigrafi. Ca. 100.000 hovedsagligt ældre danskere har således solitære, hypoaktive thyroideaknuder på > 1 cm (2,3). Dette tal skal sammenholdes med en incidens af diagnosticeret thyroideacancer på 150 tilfælde per år. En del af denne incidens repræsenterer endvidere mikrocarcinomer, hvis spontanforløb ikke er kendt.

Udfordringen er således at finde de ca. 150 tilfælde af thyroideacancer per år ud af denne population af 100.000 personer.

Ætiologi

• Kolloid nodus stimuleret af jodmangel/ rygning, forekommer ofte som led i en multinodøs struma og kan være solide eller delvis cystisk i varierende grad
• Adenomer - klonal vækst af godartede celler opstået pga. lokaliserede mutationer.
• Thyroideacarcinomer
• Intrathyroideale metastaser eller lymfhomer

Differential diagnostisk bør følgende overvejes:
Struma af anden årsag:

• Autoimmun thyroideasygdom- Graves’ sygdom eller Hashimotos/Riedels thyroiditis
• Subakut thyroiditis
• Purulent thyroiditis

Ekstrathyroidal sygdom

Symptomer og kliniske fund

De typiske symptomer er tryksymptomer, kosmetiske gener eller et tilfældigt fund.
De kliniske fund er enten synlig/palpapel struma eller tilfældigt fund i relation til anden undersøgelse.

Prioritering af henviste patienter med en knude i glandula thyroidea
Patienter med knuder i glandula thyroidea opdeles i 2 niveauer efter graden af risiko for malignitet.

1) Patienter, hvor der klinisk er begrundet mistanke om malignitet, kan henvises direkte til thyroideaopererende afdeling i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”. Denne patient kategori defineres som havende minimum et af følgende symptomer:

• Hurtigt voksende, hård knude med fiksation til omgivende væv
• N. laryngeus recurrens parese

2) Øvrige patienter, indkaldes i henhold til gældende behandlingsgaranti.

Udredning

Figur af Lene Ring Madsen

• Anamnese og objektiv undersøgelse
• Biokemi
• Billeddiagnostik
•     Skintigrafi
•     Ultralyd (UL)
•     Anden billeddiagnostik
• Biopsi

• 

Kliniske risikomarkører som giver bestyrket mistanke om malignitet(4)

• Thyroideacancer i familien
• Alder < 20 eller > 70år
• Hankøn
• Tidligere strålebehandling af hoved eller hals i barnealder*
• Eksponering for radioaktivitet i relation til atomkatastrofer
• Stor knude (> 4 cm i diameter)
• Hurtigt voksende knude
• Smerter
• Fast eller hård konsistens
• Fiksation til omgivende strukturer
• Kompressions symptomer: dysfagi, dyspnø, n. laryngeus recurrens parese (hæshed)
• Regional lymfadenopati

*tidl. anvendes lavenergi stråling mod benigne lidelser - f.eks. polypper – der er dog ikke holdepunkter for at moderne høj-energi stråelbh. giver thyr cancer.

Biokemi

• s-TSH (s-T3/T4) mhp. at afklare hormonproduktions status
• Anti-TPO ved mistanke om Hashimoto thyroiditis

Der findes ikke indikation for rutinemæssig s-Calcitonin måling (5,6).

Billeddiagnostik

Skintigrafi

Skintigrafi med Tc-99m perteknetat giver et billede af den ”fysiologiske aktivitetsfordeling”. Således kan thyroideavæv svarende til nodøse foci beskrives som værende:

• Hyperfungerende/ varme knuder - har en meget lav risiko for malignitet (< 1 %) og skal som udgangspunkt ikke biopteres (risiko for falsk-positiv cytologi)
• Isofungerende
• Hypofungerende. Ca. 85% af solitære knuder er ikke-fungerende og kun en mindre del af disse viser sig at være maligne (< 5-10 %).

(4-13)

Ultralyd

Gl. thyroideas superficielle beliggenhed gør UL af halsen ideel som diagnostisk billeddannende undersøgelse i evalueringen af en palpabel hævelse på forsiden af halsen (14).

Hvornår bør UL af halsen udføres? Patienter med en nyopdaget og formodet thyroidea-relateret hævelse på forsiden af halsen, hvor skintigrafi viser et solitært eller dominerende hypofungerende område.

Hvornår skal UL af halsen ikke udføres? Ved nedsat TSH anbefales thyroideaskintigrafi. Hos patienter med nedsat TSH – uafhængig om de perifere hormoner er normale (= subklinisk hyperthyreose) eller forhøjede (= hyperthyreose) vil thyroideaskintigrafi for praktiske formål altid vise øget nodulær optagelse.

Hvornår skal UL-vejledt biopsi foretages?

• Patienter med en nyopdaget og formodet thyroidea-relateret hævelse på forsiden af halsen hvor skintigrafi viser et solitært eller dominerende hypofungerende område.
• Ved kontrol af solide såvel som cystisk-solide noduli med tidl. benign cytologi, hvor operation ikke er fundet indiceret (kontrol anbefales typisk efter 6 og yderligere 12 mdr. – ved fortsat benign cytologi da kun fornyet biopsi ved knudevækst).

Knudevækst (> 20 %) snarere end størrelse alene har en vis prædiktiv værdi for diagnosen cancer (9), men en tilfældig påvist knude < 1 cm kræver som udgangspunkt ikke yderligere udredning, medmindre der er sonografisk eller klinisk suspicio.
Udredning med UL-vejledt biopsi anbefales både ved en solitær og en dominerende kold knude i en multinodøs struma. Risikoen for cancer i en dominerende og skintigrafisk hypofungerende knude er ikke væsentligt lavere end i den solitære hypofungerende knude (22-24).

Andre billeddiagnostiske metoder

• CT eller MR anbefales ikke til rutinemæssig vurdering af knuden i gl. thyroidea. Ved fikseret knude eller usikkerhed om størrelse og udbredning af struma/knude kan CT eller MR i visse tilfælde være af værdi. Anvendelse af jodholdig kontrast til CT-skanning bør undgås da det reducerer optagelsen ved evt. efterfølgende skintigrafi eller behandling med jod.
• Positron emission tomografi med eller uden koblet CT (PET og PET/CT) med F18-fluorodeoxyglucose (FDG) anvendes i stigende omfang til diagnostik og kontrol af cancersygdomme. FDG-PET har dog ikke nogen plads i den initiale diagnostisering af knuder i gl. thyroidea(25-39)
• Tilfældigt fund af PET positive knuder. Hos patienter, som får foretaget PET-CT eksempelvis i relations til udredning/opfølgning af en cancer, påvises fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea hos ca 1%, hvoraf 5-30% vil repræsentere cancer – enten metastaser eller thyroidea cancer. Tilfældig påvist fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea foreslås udredt med måling af thyroideafunktion (serum TSH) samt thyroideascintigrafi. Ved lav skintigrafisk optagelse anbefales UL-vejledt finnålsbiopsi (40).

• 

Biopsi

Formålet med biopsi er:

• Primært at identificere de benigne knuder, og derved undgå unødvendig kirurgisk intervention.
• Sekundært at bestemme tumortypen ved karcinomer, hvorved omfanget af den kirurgiske behandling kan planlægges på forhånd.

Biopsi anbefales principielt altid UL-vejledt. Man undgår hermed ”sampling error” (utilsigtet aspiration af en cystisk komponent i en i øvrigt solid knude eller placering af nålespids uden for knuden). Endvidere sikrer UL-vejledning mulighed for aspiration fra forskellige områder af knuden.

Biopsi kan udføres som finnålsbiopsi (FNab), alternativt som grovnålsbiopsi (GNB).

Patologi (41-45)

Kriterier for begreberne sufficient/insufficient cytologi bør opstilles af de enkelte samarbejdende tværfaglige teams. Erfaringen viser at ved mindre end 6 grupper af folliketepitelceller med minimum 10 celler i hver, på min. to glas er prøven ikke repræsentativ.
GNB giver mulighed for histologisk og supplerende immunhistokemisk undersøgelse af det udhentede væv. Diagnosen skal hvile på HE morfologi baseret på WHO klassifikationen og resultatet af de immunhistokemiske undersøgelser skal altid sammenholdes med morfologien.
Det aktuelt tilgængelige immunhistokemiske panel (TPO, galectin-3, CK19, HBME-1) kan ikke altid med sikkerhed skelne mellem benigne og maligne tilstande i gl. thyroidea.

Medullært thyroideakarcinom, lymfom, bløddelstumorer og metastaser kan med fordel diagnosticeres på en egnet grovnålsbiopsi. GNB kan være indiceret ved gentagne uegnede FNaB med samtidig klinisk mistanke om malignitet, eller hvis der ingen adgang er til tilstrækkelig cytopatologisk ekspertise.

I den Danske Thyroidea Cancer gruppe (DATHYRCA) er der opnået enighed om, at følgende diagnostiske nomenklatur så vidt muligt anvendes ved besvarelse af finnålsaspirater fra gl. thyroidea:

• Uegnet
• Cyste
• Inkonklusiv
• Benign
• Suspekt (herunder follikulær neoplasi)
• Malign

Risikoen for malignitet i en cyste er lav – ca. 1 %. Risikoen øges dog med cystestørrelse og såfremt det drejer sig om blandet cystisk-solide knuder. Cytologisvar som viser cystevæske uden follikelepitelceller i et cysteadenom udelukker ikke carcinom.

Plan

Figur af Lene Ring Madsen

Efter udredning laves en behandlingsplan, dette foregår i samarbejde mellem endokrinolog, thyroidea-kirurg, patolog og evt. billeddiagnostisk afdeling. Behandlingsplanen kan være: operation, observation, anden behandling (f.eks. radiojodbehandling, cystetømning)

Nedenstående indgår i overvejelserne vedr. plan.
Cytologisk/ histologisk malignitetsmistanke

• Ved cytologisk/ histologisk mistanke om follikulær neoplasi henvises til operation i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
• Ved cytologisk/ histologisk mistanke om papillært carcinom eller medullært carcinom henvises til operation i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
• Ved cytologisk/ histologisk mistanke om anaplastisk thyroidea cancer henvises til videre behandling i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
• Ved cytologisk/ histologisk mistanke om lymfom eller metastaser, behandles/udredes patienten for primær sygdom.

Cytologisk/ histologisk benign biopsi

Det diskuteres med patienten om der skal henvises til operation alternativt laves et opfølgningsprogram.

• For operation taler knuder med manglende optagelse på skintigrafi, trykgener, stor knude (større end 2cm), eller hvis patienten ønsker operation.
• For observation taler mindre knuder som har været til stede længe, tilfældigt fund og manglende symptomer.

• 

Referencer

(1) Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H. Goitre prevalence and thyroid abnormalities at ultrasonography: a comparative epidemiological study in two regions with slightly different iodine status. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Oct;53(4):479-85.
(2) Knudsen N, Perrild H, Christiansen E, Rasmussen S, ge-Petersen H, Jorgensen T. Thyroid structure and size and two-year follow-up of solitary cold thyroid nodules in an unselected population with borderline iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2000 Mar;142(3):224-30.
(3) Sehestedt T, Knudsen N, Perrild H, Johansen C. Iodine intake and incidence of thyroid cancer in Denmark. Clin Endocrinol (Oxf) 2006 Aug;65(2):229-33.
(4) Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003 Feb;24(1):102-32.
(5) Hasselgren M, Hegedus L, Godballe C, Bonnema SJ. Benefit of measuring basal serum calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma in a Danish population with a high prevalence of thyroid nodules. Head Neck 2010 May;32(5):612-8.
(6) Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedus L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and EuropeanThyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. Endocr Pract 2010 May;16 Suppl 1:1-43.
(7) Cases JA, Surks MI. The changing role of scintigraphy in the evaluation of thyroid nodules. Semin Nucl Med 2000 Apr;30(2):81-7.
(8) Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006 Jun;154(6):787-803.
(9) Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006 Feb;16(2):109-42.
(10) Meller J, Becker W. The continuing importance of thyroid scintigraphy in the era of high-resolution ultrasound. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002 Aug;29 Suppl 2:S425-S438.
(11) Becker D, Bair HJ, Becker W, Gunter E, Lohner W, Lerch S, et al. Thyroid autonomy with color-coded image-directed Doppler sonography: internal hypervascularization for the recognition of autonomous adenomas. J Clin Ultrasound 1997 Feb;25(2):63-9.
(12) Hurtado-Lopez LM, Monroy-Lozano BE, Martinez-Duncker C. TSH alone is not sufficient to exclude all patients with a functioning thyroid nodule from undergoing testing to exclude thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Jun;35(6):1173-8.
(13) Reiners C. Scintigraphy or fine-needle aspiration biopsy to exclude thyroid malignancy: what should be done first in iodine deficiency? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Jun;35(6):1171-2.
(14) Solbiati L, Charboneau J, Osti V, James E, Hay ID. The thyroid gland. In: Rumack C, Wilson S, Charboneau J, Johnson J, editors. Diagnostic Ultrasound.St. louis: Elsevier Mosby; 2005. p. 735-70.
(15) Cerbone G, Spiezia S, Colao A, Di SA, Assanti AP, Lucci R, et al. Power Doppler improves the diagnostic accuracy of color Doppler ultrasonography in cold thyroid nodules: follow-up results. Horm Res 1999;52(1):19-24.
(16) Lyshchik A, Drozd V, Demidchik Y, Reiners C. Diagnosis of thyroid cancer in children: value of gray-scale and power doppler US. Radiology 2005 May;235(2):604-13.
(17) Paschke R, Hegedus L, Alexander E, Valcavi R, Papini E, Gharib H. Thyroid nodule guidelines: agreement, disagreement and need for future research. Nat Rev Endocrinol 2011 Jun;7(6):354-61.
(18) Rago T, Scutari M, Santini F, Loiacono V, Piaggi P, Di CG, et al. Real-time elastosonography: useful tool for refining the presurgical diagnosis in thyroid nodules with indeterminate or nondiagnostic cytology. J Clin Endocrinol Metab 2010 Dec;95(12):5274-80.
(19) Bojunga J, Herrmann E, Meyer G, Weber S, Zeuzem S, Friedrich-Rust M. Real-time elastography for the differentiation of benign and malignant thyroid nodules: a meta-analysis. Thyroid 2010 Oct;20(10):1145-50.
(20) Hegedus L. Can elastography stretch our understanding of thyroid histomorphology? J Clin Endocrinol Metab 2010 Dec;95(12):5213-5.
(21) Marqusee E, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, Larsen PR, Cibas ES, et al. Usefulness of ultrasonography in the management of nodular thyroid disease. Ann Intern Med 2000 Nov 7;133(9):696-700.
(22) Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, Kunreuther E, Contreras M, Cibas ES, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab 2006 Sep;91(9):3411-7.
(23) Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002 May;87(5):1941-6.
(24) American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 2006 Jan;12(1):63-102.
(25) British Thyroid Association. Guidelines for the management of thyroid cancer. London: 2007.
(26) Schoder H, Yeung HW. Positron emission imaging of head and neck cancer, including thyroid carcinoma. Semin Nucl Med 2004 Jul;34(3):180-97.
(27) Lind P, Kohlfurst S. Respective roles of thyroglobulin, radioiodine imaging, and positron emission tomography in the assessment of thyroid cancer. Semin Nucl Med 2006 Jul;36(3):194-205.
(28) Joensuu H, Ahonen A, Klemi PJ. 18F-fluorodeoxyglucose imaging in preoperative diagnosis of thyroid malignancy. Eur J Nucl Med 1988;13(10):502-6.
(29) Bloom AD, Adler LP, Shuck JM. Determination of malignancy of thyroid nodules with positron emission tomography. Surgery 1993 Oct;114(4):728-34.
(30) Sasaki M, Ichiya Y, Kuwabara Y, Akashi Y, Yoshida T, Fukumura T, et al. An evaluation of FDG-PET in the detection and differentiation of thyroid tumours. Nucl Med Commun 1997 Oct;18(10):957-63.
(31) Uematsu H, Sadato N, Ohtsubo T, Tsuchida T, Nakamura S, Sugimoto K, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET versus thallium-201 scintigraphy evaluation of thyroid tumors. J Nucl Med 1998 Mar;39(3):453-9.
(32) Kresnik E, Gallowitsch HJ, Mikosch P, Stettner H, Igerc I, Gomez I, et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the preoperative assessment of thyroid nodules in an endemic goiter area. Surgery 2003 Mar;133(3):294-9.
(33) Mitchell JC, Grant F, Evenson AR, Parker JA, Hasselgren PO, Parangi S. Preoperative evaluation of thyroid nodules with 18FDG-PET/CT. Surgery 2005 Dec;138(6):1166-74.
(34) de Geus-Oei LF, Pieters GF, Bonenkamp JJ, Mudde AH, Bleeker-Rovers CP, Corstens FH, et al. 18F-FDG PET reduces unnecessary hemithyroidectomies for thyroid nodules with inconclusive cytologic results. J Nucl Med 2006 May;47(5):770-5.
(35) Kim JM, Ryu JS, Kim TY, Kim WB, Kwon GY, Gong G, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography does not predict malignancy in thyroid nodules cytologically diagnosed as follicular neoplasm. J Clin Endocrinol Metab 2007 May;92(5):1630-4.
(36) Sebastianes FM, Cerci JJ, Zanoni PH, Soares J, Jr., Chibana LK, Tomimori EK, et al. Role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in preoperative assessment of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007 Nov;92(11):4485-8.
(37) Hales NW, Krempl GA, Medina JE. Is there a role for fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in cytologically indeterminate thyroid nodules? Am J Otolaryngol 2008 Mar;29(2):113-8.
(38) Smith RB, Robinson RA, Hoffman HT, Graham MM. Preoperative FDG-PET imaging to assess the malignant potential of follicular neoplasms of the thyroid. Otolaryngol Head Neck Surg 2008 Jan;138(1):101-6.
(39) Nielsen MH, Nygaard B, Sondergaard SB, Bennedbaek FN. [Diagnostic strategy of incidental findings of focal thyroid FDG uptake identified on PET/CT.]. Ugeskr Laeger 2011 Aug 15;173(33):1948-52.
(40) Delellis RA. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Oxford University Press; 2004.
(41) Savin S, Cvejic D, Isic T, Paunovic I, Tatic S, Havelka M. The efficacy of the thyroid peroxidase marker for distinguishing follicular thyroid carcinoma from follicular adenoma. Exp Oncol 2006 Mar;28(1):70-4.
(42) Prasad ML, Pellegata NS, Huang Y, Nagaraja HN, de la CA, Kloos RT. Galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, HBME1 and cytokeratin-19 immunohistochemistry is useful for the differential diagnosis of thyroid tumors. Mod Pathol 2005 Jan;18(1):48-57.
(43) Alexander EK, Heering JP, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, Cibas ES, et al. Assessment of nondiagnostic ultrasound-guided fine needle aspirations of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2002 Nov;87(11):4924-7.
(44) Pitman MB, Abele J, Ali SZ, Duick D, Elsheikh TM, Jeffrey RB, et al. Techniques for thyroid FNA: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 2008 Jun;36(6):407-24.

Links

• For uddybende information20-11-2011 samt appendix ved udførelse af ultralydsvejledt FNaB se: http://www.thyroid.dk/joomla/images/dtsdocs/knuden_i_thyr_retningslinier_ver2_okt2011.pdf
• Behandling af thyroidea cancer: http://www.dahanca.dk/get_media_file.php?mediaid=255